شکل۱-۷

۱-۷-۳٫واکنش با آنزیم P450 و FMO

ایندولین توسط آنزیم سیتوکروم (P450) از طریق دهیدروژناسیون به ایندول تبدیل می شود.
ایندولین توسط FMOflavin-containing monooxygenase)) به N-هیدروکسی ایندولین (M₃) اکسید شده سپس به یک حد واسط نیترون ایندولین که به N-هیدروکسی ایندول (M₂) توتومری می شود تبدیل می گردد، این حدواسط می تواند دیمر شده ، و این دیمر بلافاصله بوسیله FMO یا اکسیژن هوا اکسید می شود و در نهایت [۱و۴و۲و۵]دیوکسی دیازول[a-3و۲:a’-6و۵]دی ایندول M₄)) را تولید می کند^]۲۴[(شکل۱-۸)

شکل۱-۸
۱-۸٫کاتالیزور هگزامتیلن تترآمینHMTA))
هگزامتیلن تترآمین(HMTA) (ترکیب ۱)یا۱و۳و۵و۷-تترا آزانتری سیکلو]۱و۳و۳[دکان یک مولکول چهار حلقه ای هتروسیکل است که ساختار قفس مانند دارد. دارای سمیت کم می باشد و به راحتی رقیق می شود. این معرف به نامهای مختلف از جمله هگزامین(Hexamin)، متنامین(Methenamine )، یروتروپین(Urotropine),شناخته میشود که بیشتر به هگزامین معروف است. این معرف همه کاره برای سنتز در شیمی آلی استفاده میشود.
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت nefo.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

هگزامین از واکنش بین فرم­آلدهید و آمونیاک در یک محیط آبی و یا در فاز بخار به دست می ­آید(شکل۱-۹).^]۲۵[

شکل۱-۹ (۱)
از هگزامین میتوان به عنوان عامل فرمیله کننده استفاده کرد. به طوریکه در محیط اسیدی به آرامی هیدرولیز شده و فرمآلدهید آزاد می­ کند. در جنگ جهانی دوم مشتقات نیتراته هگزامین به عنوان بمب انفجاری در جنگ مورد استفاده قرار گرفته­است. این مواد منفجره از HMX, RDX شروع شده اند.
هگزامین یک معرف سنتزی است که در سالهای اخیر در سنتز های آلی مثل داف (^](Duff^26[و هناف (^](Henaff^27[به عنوان عامل فرمیله عمل می کند. در حالی که در واکنش لاپینا (Lapina)^]28[ نقش آمین نوع اول را دارد .بلاژویچ ^]۲۹[در سال۱۹۷۹ آزمایشات ذکر شده فوق را با هگزآمین انجام داده­اند.
۱-۹٫واکنش­های چند جزئی
روش­های متعددی جهت تسهیل در سنتز ترکیبات پیچیده طبیعی ابداع شده است. یکی از روش­ها شامل فرایند پیوستن پیوند­های ساده سازگار با یکدیگر و تشکیل پیوند­های متعدد میان مواد مختلف می­باشد، مفهومی که از آن با نام واکنش­های چند جزئی (MCRs) یاد می­ شود. صرفنظر از طبیعت مکانیسمی آنها، در واکنش­های تک ظرفی چند جزئی، سه ماده و یا بیشتر بطور همزمان وارد واکنش می­شوند (این واکنش­ها واکنش­های پشت سر هم، دومینویی و یا آبشاری نیز نامیده می­شوند).
واکنش­های چند جزئی به لحاظ صرف زمان، هزینه، انرژی و مواد خام کمتر که دستاورد­هایی را در زمینه اقتصادی و زیست محیطی به دنبال دارد، مزایای مهمی را بعنوان روش­های سنتز مرحله­ ای ارائه می­نمایند. در عین حال، گوناگونی حاصل از این واکنش­ها منجر به تهیه دسته مختلفی از مواد تنها با ایجاد اختلاف در مواد مورد استفاده می­گردد.
۱-۱۰٫ واکنش­های تک ظرفی
در ۵۰ سال گذشته شاهد پیشرفت­های چشمگیری در زمینه کشف واکنشگر­های جدید، واکنش­های جدید و روش­های سنتزی جدید بوده ایم^]۳۰،۳۱[ از جمله این روشها ترکیب دو یا چند واکنش مجزا و ایجاد یک واکنش تک ظرفی می­باشد. این روش به دو گروه عمده که مستقل از مکانیسم واکنش است، تقسیم می­گردد: واکنش­های دومینویی و واکنش­های متوالی. در دومینو (معمولاً بدلیل پشت سر هم بودن یا آبشاری بودن به این نام گفته می­ شود) واکنشگر­ها و کاتالیزورها با یکدیگر مخلوط می­شوند و شرایط واکنش بصورتی تنظیم می­ شود که توالی آن بطور مناسبی انجام گیرد و هر مرحله تشکیل پیوند به عملکرد واکنش پیش از خود بستگی دارد. در واکنش­های متوالی، مرحله اول تأثیری بر مرحله دوم واکنش ندارد و واکنشگر­های خارجی و یا تغییر در شرایط واکنش صرفاً جهت دستیابی به سرعت دلخواه واکنش می­باشد. هر دوی این فرآیندها باعث تشکیل مولکولهای پیچیده از مواد اولیه ساده بشکل مؤثر و کارآمد و در کمترین تعداد مراحل ممکن می­گردد و بطور مطلوب برای ایجاد دسته­ای از مشتقات مولکول­های کوچک عرضه می­ شود. سنتز­های متوالی چند جزئی تک ظرفی که در آنها تعدادی مراحل سنتزی شامل دو یا چند واکنشگر در یک بالن و بدون جداسازی حدواسط­ها انجام می­گیرد، درجه بالایی از کارآمدی وزن در واکنش را نشان می­دهد و بالاخص روش مناسبی در شیمی ترکیبی و روش­های سنتزی مشتقات مختلف یک ترکیب می­باشد. بسیاری از مولکول­های آلی سنتزی کوچک با قابلیت دارا بودن خواص دارویی بالا، شامل حلقه­های هتروسیکلی هستند. بنابراین شیمی هتروسیکل همواره توجه شیمیدانان دارویی و سنتزی را به خود جلب نموده است و گسترش روش­های جدید که باعث دستیابی بهتر به هتروسیکل­ها می­باشد همچنان مفید و مورد توجه است. در گذشته روشهایی بر پایه واکنش­های چند جزئی تأثیر خود را در تهیه انواع مختلف هتروسیکل­ها به اثبات رسانده­اند. یک روش سنتزی چند جزئی تک ظرفی مانند سنتز­های ترکیبی و موازی می ­تواند در فرایند­های با توان عملیاتی بالا که تابع روش­های خودکار می­باشد، بسیار ارزشمند باشد.اولین واکنش چند جزئی در سال ۱۸۳۸ میلادی توسط لورنت و گرهارت انجام شد این گروه، از واکنش روغن بادام تلخ ،آمونیاک ، بنز آلدهید و هیدروژن سیانید، بنزوئیل آزوتید را بدست آورند. شیمی واکنشهای چند جزئی ۱۲ سال بعد زمانی که استرکر تشکیل -آمینو اسیدها را از آمونیاک، ترکیبات کربونیل دار و هیدروژن سیانید گزارش کرد، شروع شد. سنتز ترکیبات هتروسیکل از طریق واکنشهای چند جزئی در اوایل دهه ی ۱۸۸۰ میلادی انجام شد. در این زمان بسیاری از واکنشهای چند جزئی،نظیر هانش، بیگینلی، مانیخو غیره معرفی شدند.^]۳۲،۳۳[واکنشهای چند جزئی دارای اهمیت روزافزونی در شیمی آلی و دارویی هستند زیرا امروزه، یک مسئله مهم در سنتز این است که چگونه می توان یک مولکول را به طریق عملی سنتز کرد که تا حد امکان این مولکول به گونه ایده آل و واقعی نزدیک باشد.
۱-۱۰-۱٫ مزایای واکنش های چند جزئی
واکنش های چند جزئی نسبت به روش های سنتی و خطی پشت سر هم، دارای مزایای زیر می باشد.
انتخاب گری: تولید یک محصول از بین چندین واکنشگر ورودی
اقتصاد اتم: حضور بیشترین تعداد اتم از مواد اولیه در محصول نهایی
همگرایی (Convergency): به حداکثر رساندن بازده کلی واکنش با به حداقل رساندن تعداد مراحل پی در پی واکنش
نکته قابل توجه در این روش این است که از طریق این واکنش می توان تعداد مراحل لازم برای رسیدن به محصول نهایی را کاهش داده و هم چنین بازده کل واکنش را افزایش داد.
شکل۱-۱۰
همانطور که در شکل۱-۱۰ مشخص است با کاهش تعداد مراحل واکنش، بازده آن تا چهار برابر افزایش یافته است
۱-۱۱٫ ترکیبات اسپیرو
اصطلاح اسپیرو اولین بار توسط بایر در سال ۱۹۰۰ بیان شد.^]۳۴[روش های زیادی برای سنتز اینگونه ترکیبات در متون آمده است. بعنوان مثال میتوان به آلکیلاسیون، واکنشهای نوآرایی، حلقه زایی، واکنشهای کاتالیز شده با فلزات واسطه و شکستن سیستمهای پل دار اشاره کرد.^]۳۵[
ترکیبات زیادی در طبیعت وجود دارند که دارای ساختار اسپیرو هستند و به طور گسترده از منابع مختلف استخراج و جداسازی شده اند. بعنوان مثال هستیریونیکوتوکسینکه در پوست قورباغه های سمی یافت می شود. و دارای ساختار اسپیرو پی پیریدین می باشد.^]۳۶[

۱-۱۲٫ سیستم حلقه اسپیرو اکسو ایندول
دو نمونه از ترکیبات اسپروموجود در طبیعت که دارای سیتم اسپیرو اکسو ایندولی هستند اسپیروتری پروستاتین A و اسپیروتری پروستاتین B می باشند که از تخمیر در بستر مایع از کپک آسپرژیلوس فومیگاتوس(Aspergillus Fumigatus) بدست می آیند و خاصیت مهار کنندگی در چرخه سلولی پستانداران را دارند.^]۳۷[

مثال دیگر از این دسته از مواد اسپیرو ، آلکالوئید جداسازی شده از گل یاسمن بومی گواتمالا ( Sempervirens Gelsemium)، به نام Gelsemin است که دارای ساختار قفسی شکل شش ضلعی متصل به اکسو ایندول می باشد.^]۳۸[

Gelsemin
همچنین ترکیبات اسپیرو اکسو­ایندولینی در گیرنده­های موسکارینی موشها مشاهده شده­است^].^۳۹[

Isopteropodin Pteropodin
تشابه همه این ترکیبات، وجود مرکز کربنی نوع چهارم و حلقه متصل به آن است که باعث پیچیدگی ساختار آنها شده است.
۱-۱۳.سنتز ترکیبات اسپیرواکسو ایندول از ایزاتین
معمول ترین روش برای سنتز ترکیباتی با اسکلت اسپیرو اکسو ایندول استفاده از ایزاتین می باشد. برای همین منظور سریدهار (Sridhar) و همکارانش در سال ۲۰۰۹ با شروع از ایزاتین در واکنش با مالونونیتریل یا متیل­سیانو­استات (۲) و دیمدون (۳) در حضور بتا دکسترین بعنوان کاتالیزور مطابق شکل ترکیبی را سنتز کردند که دارای اسکلت اسپیرو­اکسو­ایندولی و ۲-آمینو کرومن بود (شکل۱-۱۱).^]۴۰[

(۳) (۲)
شکل۱-۱۱
سنتز تک ظرفی اسپیرو اکسو­ایندولها کاتالیزه شده توسط SBA-15 در سال ۲۰۱۲ گزارش شده است. در این روش ترکیبات اسپیرو، در حضور کاتالیزورSBA-15 سنتز می­شوند. SBA-Pr-NH₂ به عنوان یک نانو­کاتالیزور جدید در سنتز تک ظرفی ترکیبات اسپیرو با ایزاتین ودی­مدون(۵) ومعرف متیلن فعال شده (۴) درمحیط آبی مورد استفاده قرار می­گیرد(شکل۱-۱۲).^]۴۱[
SBA-Pr-NH₂ کاتالیزور پایه جامد متخلخل با اندازه منافذnm 6 است که به راحتی با صاف کردن ساده قابل استفاده مجدد می باشد.زمان کوتاه مدت واکنش و بازده بالا از مزیت­های این نانوکاتالیست در این روش سنتزی می­باشد

(۵) (۴)
شکل۱-۱۲
مکانیسم پیشنهادی برای واکنش فوق به صورت زیر می­باشد. (شکل۱-۱۳)